Catatan Editor (5/3/23): Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah menyetujui vaksin virus pernapasan syncytial (RSV) GSK untuk orang dewasa berusia 60 tahun ke atas—vaksin pertama yang disetujui untuk penyakit ini. Jalan menuju perkembangannya panjang dan bergelombang tetapi pada akhirnya berhasil, sebagaimana dirinci dalam cerita ini yang diterbitkan pada 20 Maret.
Megan Smith sangat sadar akan ancaman yang ditimbulkan COVID terhadap putrinya yang berusia enam minggu pada Oktober 2021. Wanita yang sekarang berusia 36 tahun dari Buffalo, NY, “melakukan segala yang kami bisa untuk melindunginya,” kata Smith. Namun, pada akhirnya, bukan COVID yang mengirim bayinya ke rumah sakit, tetapi virus yang lebih biasa yang menginfeksi hampir semua orang pada ulang tahun kedua mereka: respiratory syncytial virus (RSV).
Putri Smith membutuhkan rawat inap dan intubasi dari ini virus pernapasan, yang menginfeksi hidung, tenggorokan, paru-paru dan saluran pernapasan. “Saya tidak siap untuk ini dengan cara apa pun,” kata Smith, yang terkejut mengetahui tidak ada perawatan untuk RSV selain perawatan suportif dan oksigen. Putrinya pulih, tetapi Smith berharap vaksin dapat menyelamatkannya dari stres dan sakit hati itu.
Para ilmuwan telah mengerjakan vaksin RSV segera setelah virus itu ada ditemukan pada tahun 1956, tetapi beberapa uji klinis yang menghancurkan pada tahun 1960-an dan lusinan upaya yang gagal dalam pengembangan vaksin menghalangi kemajuan — hingga saat ini. Komite Penasihat Vaksin dan Produk Biologis Terkait Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (VRBPAC) memilih pada 28 Februari dan 1 Maret untuk merekomendasikan persetujuan FDA untuk dua vaksin RSV, satu dibuat oleh GSK dan satu demi satu Pfizer, untuk orang dewasa berusia 60 tahun ke atas. FDA, yang biasanya mengikuti rekomendasi VRBPAC, diharapkan mengeluarkan keputusan pada bulan Mei.
Dua vaksin RSV baru lainnya — Moderna untuk orang dewasa yang lebih tua dan Pfizer untuk orang hamil — akan dipertimbangkan FDA tahun ini. Regulator juga dapat menyetujui nirsevimab, antibodi monoklonal jangka panjang baru yang menawarkan perlindungan yang serupa dengan vaksin pada bayi hingga lima bulan, yang merupakan durasi musim RSV pada umumnya. Nirsevimab sudah disetujui di Eropa.
Terobosan dalam penelitian vaksin RSV ini terjadi setelah para peneliti memecahkan misteri berusia 50 tahun tentang virus tersebut dengan memeriksa bentuk proteinnya. Proses tersebut telah mengantarkan era baru pengembangan vaksin menggunakan desain vaksin berbasis struktur protein — pendekatan yang sama yang memungkinkan pengembangan cepat vaksin COVID.
Sejarah Tragis
Bagi kebanyakan orang, RSV tidak lebih dari flu yang menyusahkan dengan gejala-gejala itu termasuk batuk, bersin, mengi, pilek dan demam. Tapi itu menjadi target vaksin awal karena bahaya yang ditimbulkannya pada bayi muda, orang dewasa yang lebih tua, orang dengan gangguan kekebalan dan mereka yang memiliki penyakit jantung atau paru-paru kronis. Diperkirakan 58.000 anak-anak dan 177.000 orang dewasa yang lebih tua dirawat di rumah sakit dengan RSV setiap tahun, mengakibatkan kematian 100 sampai 500 anak-anak dan sekitar 14.000 orang dewasa yang lebih tua. Penyakit yang merugikan AS lebih dari $1 miliar setiap tahun, merupakan penyebab utama rawat inap pada bayi.
A dekade setelah penemuan viruspada tahun 1966, empat klinis percobaan diuji vaksin virus yang tidak aktif pada anak-anak yang belum pernah mengalami RSV sebelumnya. Yang membuat para ilmuwan ngeri, dalam salah satu penelitian, 80 persen anak yang divaksinasi dirawat di rumah sakit ketika mereka kemudian tertular virus itu sendiri, dan dua balita — yang berusia 14 bulan dan yang berusia 16 bulan — meninggal. Tingkat rawat inap khas untuk RSV berada di satu digitkata Ruth Karronseorang dokter anak dan direktur Johns Hopkins Vaccine Initiative.* Sementara anak-anak yang sehat terkadang meninggal karena RSV, hal itu kemungkinan besar terjadi dalam enam bulan pertama kehidupan.
“Seperti yang dapat Sobat bayangkan, pengembangan vaksin semacam ini telah berhenti untuk waktu yang sangat lama,” kata Karron. “Sobat mengambil patogen yang, meskipun begitu, tidak membunuh banyak anak, dan membunuh anak-anak.”
Selama dua dekade berikutnya, Kemajuan vaksin RSV mandek. Para peneliti perlu mengetahui apa yang salah pada tahun 1960-an. Misteri itu tidak dipecahkan hingga tahun 2008ketika Fernando P. Polack, pendiri Yayasan Bayi di Argentina, dan timnya di Universitas Johns Hopkins menerbitkan a sekolah di Pengobatan Alam menggambarkan bagaimana antibodi yang diproduksi oleh sistem kekebalan anak yang divaksinasi tidak cukup kuat mengikat virus. Sebaliknya, antibodi menarik virus mati dan memicu rangkaian respons imun abnormal yang berbahaya yang menyebabkan peradangan parah di paru-paru, membuat anak-anak lebih sakit daripada tanpa antibodi yang sudah ada sebelumnya.
Tetapi masih ada pertanyaan besar: Mengapa antibodi itu tidak cukup berikatan dengan virus? Kemudian pada tahun yang sama a pertemuan kebetulan akan mengarah pada potongan terakhir dari teka-teki yang diperlukan untuk membuat vaksin RSV menjadi kenyataan.
Kisah Dua Bentuk Protein
Pada Juni 2008 Jason McLellan, sekarang ahli biologi molekuler di University of Texas di Austin, baru saja menyelesaikan gelar Ph.D. di Johns Hopkins dan memulai postdoctoral fellowship di National Institutes of Health Vaccine Research Center, di mana dia bertemu Barney Graham, sekarang menjadi penasihat senior untuk ekuitas kesehatan global di Morehouse School of Medicine. Graham telah mengabdikan karirnya untuk mempelajari RSV dan mengetahui bahwa McLellan, yang berspesialisasi dalam pemetaan struktur atom protein, tertarik untuk mengerjakan sesuatu yang “sedikit di luar radar,” kata Graham. “Yah, kami belum memiliki informasi struktural tentang RSV,” katanya kepada McLellan. Graham sangat tertarik dengan protein F, target utama pengembangan vaksin RSV. Protein F adalah antigen, bagian dari patogen yang dikenali oleh sistem kekebalan sebagai ancaman dan membuat antibodi terhadapnya.
Gagasan itu menggelitik minat McLellan. “Menjadi jelas bahwa RSV adalah salah satu patogen utama pada masa kanak-kanak yang kami tidak memiliki vaksinnya, jadi mengerjakan vaksin yang dapat membantu menyelamatkan nyawa bayi dan anak kecil sangat memotivasi,” katanya.
Tujuan pasangan tersebut—menemukan struktur protein F—akan menjadi kunci untuk menciptakan vaksin yang berhasil. Tetapi protein F tidak stabil: ketika menyatu dengan sel, membiarkan virus masuk dan membajak sel untuk bereproduksi, ia berubah bentuk. Antibodi terhadap bentuk pascafusi—yang diproduksi oleh sistem kekebalan anak-anak pada uji coba tahun 1960-an—tidak menetralkan bentuk virus yang bersirkulasi jauh sebelum ia berikatan dengan sel. Tetapi jika suatu vaksin dapat menginduksi antibodi terhadap bentuk prefusinya, mereka mungkin berikatan dengan baik dengan bentuk aktif virus. Triknya adalah mencari tahu seperti apa protein prefusi itu dan bagaimana cara menguncinya ke dalam bentuk itu.
Pada tahun 2010 McLellan telah menentukan struktur protein postfusion menggunakan teknik pencitraan struktural yang disebut kristalografi sinar-x. Dia kemudian beralih ke struktur prefusi sehingga dia dan timnya dapat membandingkan struktur prefusi dan pascafusi dan mencari cara untuk menjaganya agar tidak berubah bentuk. Berkolaborasi dengan para peneliti di Cina, McLellan dan Graham menguji lebih dari 2.000 antibodi tikus sampai mereka menemukan satu yang secara efektif menetralkan, atau menonaktifkan, protein prefusi F tanpa mengikat pada yang pascafusi (sehingga menghilangkan risiko respons hiperinflamasi yang disebabkan oleh vaksin RSV). dalam percobaan tahun 1960-an). Antibodi pemenang sekitar 50 kali lebih kuat daripada satu-satunya antibodi yang disetujui FDA terhadap RSV. Para peneliti kemudian menggunakan antibodi manusia yang baru ditemukan yang sangat mirip dengan antibodi tikus untuk menentukan struktur prefusi dari protein F dan bagaimana menyimpannya secara kimiawi dalam bentuk itu.
“Setelah kami memiliki struktur itu, semuanya benar-benar jatuh pada tempatnya,” kata Graham. “Tiba-tiba, kami memiliki target baru yang sangat rentan terhadap virus untuk membuat vaksin.”
Timnya menghabiskan tiga tahun berikutnya menumbuhkan sel yang akan menghasilkan protein prefusi dan mempelajari cara memurnikannya. Uji coba fase 1 pertama dimulai pada 2017 dan membuahkan hasil yang menggembirakan dua tahun kemudian.
Saat itu, “vaksin RSV memiliki kehidupannya sendiri,” kata Graham, saat industri farmasi mengambil alih perkembangannya. McLellan, sementara itu, mengalihkan fokusnya ke virus corona. Pekerjaan RSV pada akhirnya akan membuka jalan untuk menentukan struktur protein lonjakan SARS-CoV-2, virus penyebab COVID, dan memungkinkan Moderna, Pfizer, dan perusahaan lain mengembangkan vaksin COVID dalam waktu singkat. Era desain vaksin berbasis struktur protein — dimulai dengan mencari tahu struktur protein patogen dan membuat vaksin di sekitarnya — telah dimulai.
Vaksin Sekarang di Cakrawala
Buah dari kerja keras itu sekarang menjadi bukti karena FDA telah mulai meninjau beberapa aplikasi untuk produk profilaksis RSV. Saat ini, hanya ada dua cara untuk mencegah RSV: praktik kebersihan yang biasa digunakan untuk mencegah flu biasa (seperti memakai masker, mencuci tangan, dan menghindari orang sakit) dan palivizumab, antibodi monoklonal kerja singkat yang memberikan kekebalan pasif pada bayi hingga satu bulan setiap kali. Kekebalan pasif berarti perlindungan oleh antibodi yang dibuat di luar tubuh individu itu sendiri, baik dari obat seperti palivizumab atau dari antibodi yang ditransfer dari orang hamil ke janin selama kehamilan.
Tapi palivizumab mahal, mahal sekitar $1.844 per dosis di AS Dan itu membutuhkan beberapa dosis karena masing-masing hanya bertahan sebulan (a musim RSV yang khas berlangsung lima sampai enam bulan). Meskipun obatnya berlisensi untuk bayi prematur yang lahir sebelum 35 minggu yang berusia di bawah enam bulan pada awal musim RSV, studi efektivitas biaya telah memimpin American Academy of Pediatrics ke merekomendasikan membatasi penggunaan antibodi untuk yang paling rentan dari bayi ini.
Pada Maret 2022 AstraZeneca dan Sanofi mengumumkan bahwa antibodi jangka panjang mereka, nirsevimab, adalah 75 persen efektif terhadap kasus RSV yang memerlukan perawatan medis pada bayi berusia kurang dari satu tahun tanpa riwayat RSV—dan perlindungan berlangsung selama lima bulan. Antibodi monoklonal kerja panjang serupa yang dibuat oleh Merck, clesrovimab, ada di percobaan fase 3.
Berita dari beberapa uji coba vaksin segera menyusul pengumuman Maret 2022. Pfizer diumumkan pada bulan Agustus bahwa vaksin dosis tunggalnya, yang sekarang diberi lampu hijau oleh VRBPAC, adalah 86 persen efektif melawan penyakit parah dengan setidaknya tiga gejala dan 67 persen efektif melawan penyakit simtomatik (penyakit dengan setidaknya dua gejala) pada orang dewasa berusia 60 tahun ke atas. Pfizer juga diumumkan November lalu bahwa vaksin RSV ibu—dimaksudkan untuk diberikan selama kehamilan sehingga antibodi ibu memberikan kekebalan pasif—82 persen efektif melawan RSV parah pada bayi baru lahir hingga tiga bulan dan 69 persen efektif selama enam bulan. vaksin Pfizer, menunggu Tinjauan prioritas FDA, adalah satu-satunya untuk orang dewasa hamil yang bergerak maju sejak GSK berhenti percobaan vaksin ibu karena masalah keamanan yang tidak ditentukan.
GSK diumumkan Oktober lalu bahwa vaksinnya 94 persen efektif melawan penyakit parah dan 83 persen efektif melawan penyakit bergejala pada orang dewasa berusia 60 tahun ke atas. Terbaru, Moderna diumumkan pada bulan Januari bahwa vaksin RSV berbasis mRNA-nya 84 persen efektif melawan penyakit bergejala pada orang dewasa berusia 60 tahun ke atas. Dua vaksin lain untuk orang dewasa yang lebih tua, dibuat oleh Nordik Bavaria Dan Jansenberada dalam percobaan fase 3.
Tidak satu pun dari vaksin ini untuk bayi baru lahir, tetapi Karron menunjukkan bahwa hanya sedikit vaksin bayi yang ada. Dan dua dari intervensi ini, antibodi nirsevimab dan vaksin maternal Pfizer, dapat melindungi bayi saat mereka paling berisiko—selama pejabat kesehatan dapat menentukan cara yang paling tepat untuk merekomendasikannya.
“Seorang bayi tidak membutuhkan keduanya untuk dilindungi,” kata Karron. Tetapi tidak jelas apa yang mungkin direkomendasikan oleh CDC ketika bayi dapat dilindungi oleh vaksin selama kehamilan atau oleh obat antibodi setelah lahir. “Sistem perawatan kesehatan kami yang terfragmentasi tidak memungkinkan pertukaran yang mudah dari kedua produk ini yang diberikan oleh penyedia yang berbeda,” kata Karron.
Tantangan lainnya adalah memastikan perlindungan anak-anak dalam keluarga berpenghasilan rendah, yang sudah lebih rentan terhadap hasil yang lebih buruk dari RSV. Amerika Serikat Vaksin untuk Anak program memastikan semua anak yang memenuhi syarat dapat menerima vaksin yang direkomendasikan oleh CDC, tetapi program tersebut tidak menyertakan antibodi monoklonal profilaksis. “Hal terakhir yang ingin Sobat lakukan adalah mengecualikan bayi yang memenuhi syarat untuk VFC” dari perlindungan antibodi monoklonal, kata Karron.
Namun, pada akhir tahun 2023, kemungkinan besar orang dewasa dan bayi yang lebih tua akan memiliki setidaknya satu pilihan yang sangat efektif untuk mengurangi risiko RSV untuk pertama kalinya dalam setengah abad sejak para ilmuwan memulai upaya tersebut. Kemungkinan itu berarti meringankan pikiran orang tua seperti Smith, yang mengatakan dia akan dengan senang hati mendapatkan vaksin ibu jika tersedia. “Itu membuat frustrasi,” kata Smith tentang pertarungan putrinya dengan RSV, “karena tidak ada yang bisa saya lakukan untuk melindunginya.”
Catatan Editor (24/3/23): Artikel ini telah diperbarui untuk mengklarifikasi komentar Ruth Karron dan deskripsi tentang vaksin apa yang termasuk dalam program Vaksin AS untuk Anak-anak. Teks tersebut sebelumnya telah diubah pada 23 Maret untuk mengoreksi afiliasi Karron saat ini.
